藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)影響因素及相關(guān)介紹

*，穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)的目的是明確藥品可能的降解途徑、初步確定藥品的包裝、貯藏條件和加速試驗(yàn)的條件，同時驗(yàn)證處方的合理性和分析方法的可行性；加速試驗(yàn)的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的降解情況、確定長期留樣試驗(yàn)的條件；長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是確認(rèn)影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的結(jié)果，明確藥品穩(wěn)定性的變化情況，確定藥品的有效期；應(yīng)該說長期留樣試驗(yàn)是穩(wěn)定性試驗(yàn)的核心。

但是，藥物研發(fā)是一個系統(tǒng)工程，從研究、開發(fā)到生產(chǎn)上市，要經(jīng)歷許多個階段，包括基礎(chǔ)研究、模型的建立與開發(fā)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)，以及注冊審批與生產(chǎn)上市等階段，藥學(xué)研究則要經(jīng)歷由小試、中試到大生產(chǎn)逐級放大的過程，如何認(rèn)識不同研發(fā)階段不同規(guī)模樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義，以及不同規(guī)模樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果對確定或推算產(chǎn)品有效期的價值，是我們藥品研發(fā)者和評價者應(yīng)思考的問題。另外，穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察指標(biāo)主要包括外觀性狀、理化性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)等方面，那么，這些考察指標(biāo)變化到什么程度仍被認(rèn)為是穩(wěn)定的，這個限度是確定藥品有效期的關(guān)鍵。下面就不同規(guī)模樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義；如何判斷藥品的外觀性狀、理化性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化；如何確定或推算藥品的有效期；以及確定藥品的有效期時需注意的問題等方面談一談自己的看法，與業(yè)內(nèi)人士共同交流和探討。

1  不同規(guī)模樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義

在藥物研發(fā)的早期階段，藥學(xué)研究還在進(jìn)行不同處方劑型的比較研究，無法提供不同批次，不同生產(chǎn)規(guī)模樣品的完整的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。小試樣品應(yīng)進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)考察一批樣品，時間是10天；加速和長期留樣試驗(yàn)樣品的批次和時間不作硬性規(guī)定，重點(diǎn)關(guān)注加速試驗(yàn)的結(jié)果，以及與長期留樣試驗(yàn)結(jié)果的比較，穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)能確保樣品在相應(yīng)研發(fā)期間質(zhì)量的穩(wěn)定性。

隨著藥品研發(fā)的進(jìn)程，研究用樣品的需要量不斷增大，處方工藝基本確定，工藝在不斷地放大，研究者需對工藝放大的樣品進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)研究，包括穩(wěn)定性研究。此時，應(yīng)對三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn)，時間應(yīng)能保證相應(yīng)研發(fā)期間樣品的質(zhì)量符合要求。

藥品申請注冊時，應(yīng)提供三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn)資料，加速試驗(yàn)6個月，長期試驗(yàn)至少12個月，其結(jié)果為確定藥品的包裝、貯藏條件和藥品的初步有效期提供。

藥品上市后，繼續(xù)對生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行長期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn)，以確定產(chǎn)品的實(shí)際有效期。

2  外觀性狀變化的判斷

我們經(jīng)常碰到的情況是外觀性狀發(fā)生了變化，但主藥含量和/或降解產(chǎn)物沒有變化，這表明藥品中的有效成分沒有損失，如果該變化在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中外觀性狀規(guī)定的范圍內(nèi)，且不影響產(chǎn)品的質(zhì)量和療效，則應(yīng)在標(biāo)簽中注明：“在存儲過程中藥品可能會發(fā)生一些外觀的變化，但這些變化不會影響產(chǎn)品的質(zhì)量和療效”。

如果產(chǎn)品的外觀性狀發(fā)生了變化，且超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中外觀性狀規(guī)定的限度，例如：顏色由微黃色變?yōu)辄S色，顏色的上限就是黃色，而且可以被確定（盡可能使用比色圖），則應(yīng)判斷藥品失效。